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fairyism備忘録

現状のところ、人類史および日本への拡散について管理者が学習してゆくブログです。

ネアンデルタールとヒトを分かつ自閉症関連遺伝子

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ネアンデルタールとヒトを分かつ自閉症関連遺伝子

 しばらくヒトの心の進化史を追ってみようと思い、いくつか調べていたのですが、ネアンデルタールと自閉症、というテーマがあることに気がつきました。
 これは深刻かつ混沌としたテーマです。ネアンデルタールが自閉症っぽいという前提で理論を展開する人もいれば、ヒトは自閉症的傾向を得たことで進化したのだと主張する人もいます。しかし、ネアンデルタールあるいは初期人類の何が自閉的なのか、明白に語れるものはほぼありません。

 自閉症(autism)とは、対人コミュニケーションの障害とこだわりを特徴とする発達障害です。DSM-IVまでは広汎性発達障害、の名称が使われていましたが、2013年に改訂されたDSM-5からは自閉症スペクトラム(Autistic Spectrum Disorder ASD)と変更されています。
 このDSMとは、精神疾患の診断をできるだけ標準化して、「ある項目をどのくらい満たせば~~と診断する」という形にしたもので、これによると自閉症スペクトラムは、「対人的コミュニケーションと相互作用の障害」の3項目すべて、「限局された反復する行動や興味(こだわり)」の4項目中2項目を満たす必要があります。
 DSM的にはそうなのですが、実際自閉症的特徴の強い子は専門家にはすぐにわかるようです。人にまるで無関心で、電車のおもちゃに特攻したと思ったらひたすら一列に並べ続け、くるくるまわったり、横目でみながらつま先で走り回ったり……。一方成人の自閉症スペクトラムはアスペルガーという名称が有名で、まるで空気を読めない困り者という印象から、我を貫いて大仕事をなしとげる科学者まで、良くも悪くもアスペっぽいという言葉が浸透しています。
 自閉症スペクトラムのわかりにくい所は、重症から正常まで、無段階に連続している点です。対人関係も、まるで対人関係に無関心な孤独型、関わりには反応する受動型、対人関係をとりたがるが押しつけになりがちな積極奇異型、では受ける印象がまるで違います。言葉を全く話せない人から、天才的に言葉を使う人までいます。どこを切り取るかによって、自閉症スペクトラムの印象はまったく変わってきます。ネアンデルタールや初期人類が自閉症的であると主張するなら、自閉症スペクトラムのどの部分に似ているのか示さないと不十分ということになるでしょう。
 とはいえ、旧人と現生人類の差を自閉症的要素で検討する試みはあるようです。自分なりにこの部分を読み解くことを目標としつつ、まずは遺伝子的な部分を見ていきます。

 2010年にネアンデルタールの遺伝子配列が発表されましたが(A Draft Sequence of the Neandertal Genome:Science 328:710(2010))、この論文で旧人が現生人類になるときに強く自然選択が働いた遺伝子領域について検討されています。
 ヒトの遺伝子にはSNP(single nucleotide polymorphism 一塩基多型)という、遺伝子の配列に個人差がある部位が多数あります。たとえば……GCATACG……という配列が、一部のヒトは……GCAAACG……になっているとか、そのような多様性のある部位が1000塩基に1カ所くらいあります。
 SNPの一部はネアンデルタールの遺伝子とも共有しています。SNPの由来は非常に古いものもあり、ネアンデルタールと共有しているSNPは基本的にはヒトとネアンデルタールが分岐する以前に発生したものと思われます。(一部は交配によってネアンデルタールから現生人類に伝えられたものもあるかと思います)。
 ヒトとネアンデルタールで共有するSNPは遺伝子全体にほぼ一様に見られます。しかし、特定の領域において、SNPはあるのにネアンデルタールとの共有がほとんど見られない部位が認められました。これは、この部分でネアンデルタールの遺伝子がほとんど現生人類に伝えられていないことを意味します。
 遺伝子全ての中でもっともこの傾向が強かったのが、AUTS2という遺伝子の一部でした。


(図・Science 328:710(2010)のsupplementから)

 図の上にある青い点が現生人類に見られるSNPで、緑の点がネアンデルタールと共有するSNPです。AUTS2という遺伝子の前半部分で共有するSNPがすっぽり抜け落ちているのがわかります。これはAUTS2という遺伝子が現生人類において強い自然選択がかかり、ほとんど置き換わってしまったということを示します。ただしこのような自然選択が最近に起きたことなら、変化からの日が浅いために現生人類内でのSNPも少な目になるはずです。AUTS2では現生人類でのSNPは多く、つまりAUTS2の自然選択による変化は現生人類の歴史の中で比較的早期に起こったものだと推測できます。
 AUTS2とはThe autism susceptibility candidate 2であり、自閉症と関連すると考えられている遺伝子です。この領域における変異が自閉症スペクトラム、知的障害、発達障害と関連しているとの報告が多数あります。他にもディスレクシア(識字障害・書字障害)、てんかん、大頭症、小頭症、ADHD、アルコールや薬物の依存症など、いくつかの障害との関連が報告されています。


(図・Function and Regulation of AUTS2, a Gene Implicated in Autism and Human Evolution:PLOS genetics 9:e1003221(2013)より)

 ただ、この遺伝子の機能はあまり解明されていません。脳内に発現しており何らかの神経発達に関与していることは確かなようですが、その調節については未解明です。疾患と関連する領域もintron(DNAからmRNAが転写されるときに捨てられる領域、以前は機能がない部分と思われていたが、近年は様々な遺伝子調節に関与していることが明らかになっている)に限局しているものもあり、おそらくintron部が関与する調節があると推測されますが、詳細は不明です。微妙な変異が疾患と関与しており、非常に細かく調節されている遺伝子であることは間違いなさそうです。
 上図では、前述の現生人類において自然選択の強くかかった部位(青線)および、ヒトにおいて大きく変異した部位(HAR、およびHACNS)も示されており、ここがヒトの発達において非常に重要な部位であったことがわかります。

 ところで、自閉症側から見たAUTS2というのはどうでしょうか。自閉症スペクトラムは遺伝要因の比較的強いものと考えられており、一卵性双生児の片方が自閉症であれば、もう片方は約80%が自閉症です。一方、二卵性双生児であれば、10%弱です。環境よりも遺伝の影響がずっと大きいことが伺われます。
 しかし、自閉症を決定づける単一の遺伝子はありません。自閉症に関与する遺伝子は多数報告されており、その遺伝子に変異があれば自閉症になりやすくなると考えられます。しかし、Genetic architecture in autism spectrum disorder(Current Opinion in Genetics & Development 22:229(2012))によると、自閉症スペクトラム全体のなかで、自閉症を合併する他疾患が10%弱、まれな染色体異常が5%弱、遺伝子が原因と思われるなかで遺伝子が同定されているものといないものがそれぞれ5%弱ずつあり、つまりそれ以外の75%以上が原因不明です。AUTS2の変異は自閉症スペクトラム全体の0.2%程度に過ぎません。
 自閉症スペクトラムが遺伝要因は強いが、原因についてはほとんど不明で、複合要因による多因子疾患であることがわかります。
 Comparative analysis of neurological disorders focuses genome-wide search for autism genes (Genomics 93:120(2009))には、自閉症関連遺伝子が66個示されています。また、AutismKBというサイトでは現在171個の遺伝子がリストアップされています。これらの遺伝子の中で、AUTS2と同様に旧人から現生人類が進化したときに強い自然選択がかかったものがあるかどうか、前述のA Draft Sequence of the Neandertal Genomeのリストで調べてみました。

POGZ (pogo transposable element with ZNF domain) 
CDH9 (cadherin 9,type 2(T1-cadherin))
FOXP1 (forkhead box P1)
DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase)
BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
POMGNT1 (protain O-linked mannose N-acetylglucosaminyltransferase 1(beta 1,2-))
AUTS2 (autism susceptibility candidate 2)
OTX1 (orthodenticle homeobox 1)
VPS13B (vacuolar protein sorting 13 homolog B (yeast))

 自閉症関連遺伝子で、ヒトが旧人から進化したときに大幅に変化したと思われるものがけっこう出てきました。これらの中には自閉症との関連が見えにくいものもありますが、BDNFのように明白に脳神経発達と関連する遺伝子もあります。また脳神経の神経伝達物質であるGABAの受容体関連の遺伝子は、重複するものはありませんでしたが、自閉症関連遺伝子にもA Draft Sequence of the Neandertal Genomeのリストにも複数見られました。
 自閉症スペクトラムの原因遺伝子のいくつかは、ヒトが旧人から進化したときに強い自然選択を受けて大幅に変化しています。
 だからといってネアンデルタールが自閉症であったということはできませんが、現生人類がネアンデルタールと分かれて進化をはじめたときに、自閉症に関連する要因に対して強い選択圧がかかった可能性が高い、とは考えられると思います。

 また、上述の自閉症関連遺伝子リストにはなかったのですが、2011年にDIAPH3(diaphanous-related formin 3)という遺伝子が自閉症のリスク遺伝子として報告されています(A double hit implicates DIAPH3 as an autism risk gene (Mol Psychiatry 16:442(2011))。これは染色体の13q21.2に位置しますが、この13q21は、specific language impairment(特異的言語発達障害)と自閉症に共通する関連領域(Examination of Potential Overlap in Autism and Language Loci on Chromosomes 2,7,and 13 in Two Independent Samples Ascertained for Specific Language Impairment(Hum Hered 57:10(2004))、あるいは言語発達障害を伴う自閉症に特異的な関連領域(A Novel Stratification Method in Linkage Studies to Address Inter- and Intra-Family Heterogeneity in Autism(PLOS ONE 8:e67569(2013))として報告されており、おそらくはDIAPH3は、自閉症の特に言語発達に関わる関連遺伝子と思われます。
 このDIAPH3も、Draft Sequence of the Neandertal Genomeのリストに含まれています。すなわち、ヒトが旧人から進化したときに大きな淘汰圧を受けた遺伝子です。

 ネアンデルタールと現生人類の間に、自閉症関連遺伝子に大きな変化が生じていることを考えると、ネアンデルタールの社会的機能は現生人類と同じではなかった、と考えられます。また、特に言語発達と相関があるDIAPH3についても変化が大きく、言語発達は現生人類より劣っていた可能性が高く、そこには自閉症的な要因が関与していたと考えます。
 しかしながら、ネアンデルタールが「自閉症」であったとは言えません。ネアンデルタールは彼らの世界の中でひとりひとりが社会的機能を果たし、適応していたはずです。現生人類とは異なる社会的機能を持ち、現生人類的には言語を使えなかった可能性のある人々が、どのようにネアンデルタール社会を作っていたのか、想像する必要がありそうです。
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